2014 神经病学领域重要进展

作者: | 来源: 丁香园 | 时间: 2014-12-31 13:12:12 | 浏览: 212 | 评论:  0 | 分享: 

神经病学领域出现的新疗法、新理论、新定义以及令人“讨厌”的蛋白质让 2014 年成为激动人心的一年。Medscape 医学新闻在听取一些专家顾问意见的基础上,为大家总结了过去一年中神经病学领域令人瞩目的重要进展。首先是卒中管理方面的一些可喜的进步。

卒中领域的更新

2014 年发表的几项研究将卒中的治疗护理又向前推进了一步——其中有一项研究是在救护车上给予治疗。采用镁进行卒中治疗(FAST-MAG)的 3 期临床研究评估了急性缺血性卒中患者发病 1 小时,在入院前就给予镁治疗是否具有神经保护作用。这项研究首先在今年 2 月份召开的国际卒中会议上公布,后在第 66 届美国神经病学学会(AAN)年会上发表。

研究者加州大学洛杉矶分校卒中中心主任,神经病学教授 Jeffrey L. Saver 博士及其同事们纳入了 1700 例患者,覆盖多达 60 个急诊室,315 辆救护车,40 个急救服务机构和近 3000 名医护人员。医护人员按照要求通过电话紧急同意形式招募患者,并在急救车上给予硫酸镁治疗。不幸的是,试验结果是阴性的。然而许多专家称赞它证明了卒中入院前及早治疗的可行性,后被纳入 AAN 年会中“重要研究嘹望”环节进行了讨论。

隐源性卒中可溯“源”

6 月份发表在 NEJM 上的 2 项试验试图明确是否有一部分不明原因卒中(隐源性卒中)是由房颤引起的。

第一项试验由多伦多桑尼布鲁克健康科学中心 David Gladstone 博士及其同事进行的,他们使用一种外置的事件触发监测器进行 30 天的监测,主要终点为发作持续时间≥30 秒的房颤发作。另一项试验由罗马圣心天主大学心脏病研究所负责人 Tommaso Sanna 博士 领导进行,使用一种小型植入式传感器来监测房颤发作,明确在 6 个月、12 个月和 3 年期间,发作时间时间≥30 秒的房颤发作。

Gladstone 及其同事们发现,在 30 天内,接受外置监测器组患者的房颤检出率为 16%,接受标准检查组的患者房颤检出率为 3%。在 Sanna 及其同事的研究中发现,植入式传感器监测组患者 6 个月时房颤检出率为9%1 年检出率为 12.5%;未监测组分别为 1.5%  2%

上述试验共同表明,隐源性卒中患者的房颤发生率比原来预想的要高。正如卒中专家达拉斯西南医学中心神经学与神经治疗部副主席 Mark Alberts 博士所述:“两项试验都告诉我们隐源性卒中患者房颤发生率是很高的。这对卒中治疗很重要,很多情况下会改变卒中的治疗方案”。

然而,Alberts 博士也同时比较谨慎地说, “这两项试验都没有告诉我们其结果是否会改变卒中的预防。还需要更大规模、更多患者的更长时间的研究”。

血管内治疗获益:修正卒中预后

近期,荷兰研究人员在土耳其伊斯坦布尔第九届世界卒中大会上报告了急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机临床试验——即 MRCLEAN 研究的结果。研究显示,对于前循环血管闭塞引起的卒中患者,在发作 6 个小时内给予血管内治疗是安全有效的。目前,试验结果还仅是以摘要的形式呈现,但试验设计早前已经发表。

之前进行的 SYNTHESIS 扩展试验、MR RESCUE 试验和 IMS-III 试验等研究均显示,急性缺血性卒中患者采用血管内治疗无获益,不管其是与 tPA 联合治疗还是替代 tPA 治疗均无显著获益。

但是在这项新的研究中,鹿特丹伊拉莫斯医学中心神经科高级顾问 Diederik Dippel 博士开始评估在采用了最佳医疗管理的情况下血管内治疗的疗效,包括使用 CT 改进患者选择、在荷兰卒中单元进行快速治疗,以及采用最新的血管内治疗方法。

Dippel 博士入选了 500 例卒中患者,血管内治疗组患者在发病发后 6 个小时内接受了动脉内治疗。研究人员通过电话随访评估改良的 Rankin 量表、Barthel 指数评估残疾的等级,对患者 90 天后功能预后进行评估。研究的干预措施包括动脉注射 tPA 或尿激酶和 / 或机械治疗(包括血管内取栓术、抽吸术、超声波分解或者使用可回收支架等)。对照组接受标准卒中治疗,其中 91% 的患者接受了静脉 tPA 治疗。

与对照组相比,血管内治疗组中改良 Rankin 量表评分级别降低的患者数量更多,校正后 OR 值为 1.67。所有年龄组的患者在接受血管内治疗后均有获益。血管内治疗组患者 24 小时时血管再通率为 80%,对照组为 32%(校正 OR 6.9);1 周之后,两组患者的脑梗死体积分别为 49ml  80ml

研究者根据 NIHSS 评分的情况对数据进行了分析,发现只有最严重的卒中患者(NIHSS 评分≥20)才能从血管内治疗中获益,校正的 OR 值为 1.85。试验组与对照组严重不良反应的发生率分别是 47%  42%;其中包括不同血管供血区域新发缺血性卒中,在两组患者之中的比例分别为 5.6%  0.4%

这项研究表明,血管内治疗可能使卒中患者获益,包括那些接受过 tPA 治疗并有严重神经功能缺损的患者。与先前的血管内治疗研究不同,MRCLEAN 试验得出了阳性结果,其部分原因可能是采用了更先进的治疗设备和更快捷的治疗流程:从卒中发病到腹股沟穿刺的时间仅为 260 分钟。此外,发病 8 小时后就不能进行这一治疗。由于荷兰是个较小的国家,多数患者到达卒中中心的路程不到半小时,这毫无疑问为及时治疗提供了便利。

加深对多发性硬化的理解

目前多发性硬化(MS)的发病原因尚不完全清楚——但其变得越来越清晰了。多年以来多发性硬化都被认为是自身免疫所致,越来越多的证据也证实了这一点。

 2014 年波士顿多发性硬化会议上,来自康涅狄格州耶鲁大学医学院 David Hafler 博士宣布称:毫无疑问,多发性硬化是一种受遗传和环境因素影响的免疫介导性疾病。目前已有大量证据支持这一事实:研究已证实180 多个基因突变与多发性硬化有关,其中大多数是免疫相关基因;多发性硬化患者体内的自身反应性白细胞增多;最重要的是,如果使用抗免疫疗法治疗多发性硬化患者,他们的病情明显好转。

有些专家不同意这一观点,他们不确定自身免疫反应是否为多发性硬化最主要的发病机制。纽约西奈山医学院副教授 Stephen Krieger 博士评论称:我相信自身免疫是多发性硬化发病过程中的的关键因素,就像我们所知道的一样。

但我们尚未完全解释清楚的问题在于是否还有其他促进神经变性的因素。原发进展型多发性硬化和继发进展型多发性硬化(都没有炎症反应)的免疫调节治疗失败表明了这一点。然而,研究人员还没有发现可能的非免疫介导性发病机制,但是已经发现了很多自身免疫性发病机制。

但这将使问题变得更加复杂。正如波士顿多发性硬化会议上公布的许多研究发现,寄生在人体内胃肠道内的数以万计的细菌、真菌和其他单细胞生物等微生物群体也会影响多发性硬化的发病。这在风湿性关节炎和炎症性肠病等自身免疫性疾病患者中也有体现。

多发性硬化患者似乎有独特的肠道促炎症菌群,然而,小鼠中的研究发现酵母摄入可以预防多发性硬化的发生。饮食、益生菌和抗生素疗法可能并不是治疗多发性硬化的方法,但这些方法值得进一步的研究。

环境因素,包括食盐摄入增加、维生素 D 缺乏、EB 病毒暴露以及吸烟等,似乎也增加了多发性硬化发病的风险。这些因素与发病相关性背后的机制尚不清楚;但是它们与免疫系统的直接相互作用或者它们对肠道菌群的影响可能是致病原因。

Hafler 博士解释称,多发性硬化免疫过程从脑外开始,周围性 T 细胞通过脉络丛和脑脊液进入中枢神经系统,随后 Th17 细胞和 Th1 细胞进入脑实质后导致慢性炎症。然而,还需要更多细节来才能把多发性硬化炎症和神经变性机制完全解释清楚。

多发性硬化:新目标,新疗法

Krieger 博士也强调,另外两个领域也非常重要,如果循序渐进,今年的多发性硬化治疗也会有所进展。他评论道,我认为今年我们在两个方面看到了多发性硬化治疗的转折点,首先强调将无疾病活动作为复发型 MS患者可能实现的治疗目标;另一个是把进展型 MS 作为临床研究的前沿和核心。这两者都反映了我们尽力有效治疗多发性硬化和解决这种我们仍待研究的疾病的雄心日益增加。

Krieger 指出在未来几个月中,我们会看到原发进展多发性硬化和继发进展 MS 临床研究的头条新闻,有的是评估已有的治疗方法,有的是在寻找新型治疗药物。这有可能改变我们对患者的实际治疗方式。

多发性硬化治疗药物仿制品即将出现?

2014 年也见证了一项多发性硬化潜在药物治疗重要进展。GATE 试验将醋酸格拉替雷仿制品与考帕松和安慰剂作对比。研究发现醋酸格拉替雷仿制品与考帕松和安慰剂相比,疗效更佳,主要终点是钆增强 T1 病灶。而且两种药物在预后、安全性和耐受性方面几乎相同。

年多发性硬化药物研究花费数以千计的美金。迄今为止还没有一种 MS 仿制药物。因为醋酸格拉替雷是最常用的 MS 处方药之一,仿制药物可能(不一定)降低很多患者的治疗成本。廉价的治疗选择可能会使那些因无力支付治疗费用而不能接受治疗的患者有所减少。

迁徙病理性蛋白导致神经退行性变?

多年来,已提出很多机制来解释神经退行性疾病。但一个相对较新发展迅速的理论是朊病毒假说——即诸如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)和亨廷顿病(HD)等疾病都是由大脑内错误折叠蛋白质增殖引起的,或者至少说是参与其中的。

既往研究表明,在体外和体内模型中,神经元内化吸收注射的α- 突触核蛋白——这是一种形成 PD 特征性路易小体的蛋白质。更引人注目的是研究显示,脑内注射α- 突触核蛋白可在神经元中聚集,并且这种突触核蛋白病变可向邻近脑区迁移。

今年年初发表在 Annals of Neurology 杂志上的一项研究的作者将提取自 PD 患者黑质的路易小体注射至小鼠和猕猴的黑质或纹状体内。研究发现α- 突触核蛋白在宿主神经元内聚集,在 4-17 个月时,多巴胺能神经末端出现神经变性,与 PD 病理类似。

今年晚些时候,一个国际化、跨学科研究小组在 Neurobiology of Disease 杂志上发表了一项研究,针对 PD中α- 突触核蛋白如何在神经元间扩散提出了一种机制。该研究小组使用了一种可区分正常和异常α- 突触核蛋白的抗体来明确人体神经元如何将病理性蛋白转移至相邻细胞。同一研究小组进行的一项相关研究使用抗体来检测脑脊液中的异常突触核蛋白,这种方法有朝一日将有助于 PD 的诊断以及其他突触核蛋白病的早期诊断。

8 月份发表在 Nature Neuroscience 上的研究报道了亨廷顿病(HD)中亨廷顿蛋白类似的发现,而错误折叠,朊病毒样 tau 蛋白可能参与 AD 发病。这种一致性的理论,即蛋白质迁移导致了不同类型的神经退行性疾病,如 PDHD  AD,与传统的观点有很大的不同。如果这种病理生理机制被证明是正确的,那么它将为早期诊断以及研发特异性治疗来攻击和使病理蛋白质失去功能提供一个机会。

痴呆

减缓或延缓认知功能衰退的研究进展十分缓慢,但的确已有一些进展。在缺乏痴呆疾病修饰疗法的情况下,大量数据支持生活方式干预和修饰治疗作为实际的,可量化的改善治疗方法。

今年 6 月份 Alzheimer's and Dementia 杂志上发表的一项研究观察了健康患者和轻度认知障碍患者中鱼油补充剂与认知能力下降指标之间的相关性。主要预后指标包括整体认知状况及海马、灰质、大脑皮层和脑室体积。

研究结果发现,服用鱼油补充剂可减少脑萎缩,并明显减缓 APOE-e 阴性且基线认知功能不正常者认知功能的下降,后者通过阿尔茨海默病评定量表和简易精神状态检查(MMSE)来评估。

 PLoS One 杂志上不久前发表的啮齿类动物研究显示,对于暴露于高浓度酒精中的小鼠,与没有给予ω-3复合十二碳六烯酸(DHA)的小鼠相比,给予 DHA 的小鼠神经元死亡减少 90%,神经炎症减少 90%。这些研究结果表明,有必要进行更多的研究,以明确鱼油对酒精相关脑损伤的潜在保护作用。

地中海饮食对认知具有积极影响的证据逐渐增多。2013 年发表在 Journal of Neurology, Neurosurgery, Psychiatry 杂志的一项研究报告称,特级初榨橄榄油或混合坚果的地中海饮食可显著改善 MMSE 评分。

芬兰的一项研究发现,14 年随访期间,中年选择健康饮食——其中许多饮食与地中海饮食类型相重叠的人群中,痴呆的风险下降近 90%;而另一方面,21 年随访显示,饱和脂肪比例较高的饮食与认知功能下降相关,且诊断为轻度认知功能障碍(MCI)的风险增加。

最后,运动似乎是预防痴呆的最有前途的改变生活方式的方法之一。在既往已有研究的基础上,2014 年阿尔茨海默病协会国际会议上公布的研究发现,中年期进行轻度、中度或剧烈的体力活动似乎可以保护正常成年人认知功能,避免出现 MCI,并延缓 MCI 进展为痴呆。

当前证据表明,多种危险因素与生活方式相关,并能促进痴呆的发生。美国加州大学旧金山分校的一个研究小组认为,高达一半的 AD 患者是由于糖尿病,中年高血压,中年肥胖,吸烟,抑郁,认知活动减少和体育锻炼减少共同影响所致。

加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院的 Parlow-Solomon 教授与精神病学和生物行为科学教授 Gary W. Small博士在今年早些时候接受采访时称,包括营养、体育锻炼和压力管理的一种多管齐下的痴呆疗法可有效对抗年龄相关的认知功能下降。与此相关的是,“我们对这些危险因素更感兴趣,所以在我们期待科学在研究并发现疾病修饰治疗的同时,应该鼓励我们的患者采取健康生活方式”。

癫痫

癫痫标准定义规定至少两次非诱发性发作,两次发作间隔 24 小时以上。今年,国际抗癫痫联盟 (ILAE) 更新了癫痫定义以更好地适应常见的临床情况,包括只有一次发作但第二次发作可能性很高的患者;伴有癫痫综合征的患者;那些有反射性癫痫的患者;以及那些长期无发作的患者。

ILAE 新制定的癫痫实用性定义可能适用于以下任何情况:

至少两次非诱发性 ( 或反射性 ) 发作,两次发作间隔 > 24 小时;

一次非诱发(或反射性)发作及未来发作(未来 10 年内)的可能性与两次非诱发性发作后再发风险相当(至少 60%);

诊断为癫痫综合征。

此外,年龄依赖性癫痫综合征患者已过癫痫发作年龄或停用抗癫痫药物至少 5 年,过去 10 年仍无发作者可认为癫痫已完全“缓解”。

传统的癫痫定义排除了“诱发性癫痫”,但新定义包括那些以前排除在“癫痫”诊断之外的那些光敏感性发作患者。此外,有过一次发作但有潜在病变(如卒中)可能导致以后发作的患者,可以诊断为癫痫。并且对于那些发作过一次,伴临床病史,而且 EEG 提示癫痫综合征的患者,不需要第二次发作就可以诊断为癫痫。

新定义还认为,那些年龄依赖性疾病患者“长大”后而不再有癫痫发作,如良性中央颞区癫痫,以及那些过去5 年没有服用抗癫痫药物,过去 10 年无癫痫发作的患者,可认为不再诊断为癫痫。因此,癫痫不再是患者的终生诊断。

复杂部分性惊厥发作的特点是意识状态的改变。尽管研究了多年,大脑如何保持意识以及癫痫如何扰乱意识尚未充分被阐明。在最近的一次深度电极研究中,直接刺激一位 54 岁难治性癫痫女性患者左前 - 背侧岛叶 / 屏状核区导致“意识即刻损伤,刺激 10 次有 10 次出现阅读停止、对听觉或视觉命令无响应,并且自发呼吸运动减慢”。停止放电后没有电信号,表明前岛叶、屏状核,或者两者均参与对意识状态至关重要的网络组成的一部分。

这是第一次通过刺激特定大脑区域引起意识丧失的深度刺激电极研究。目前尚不清楚这一发现是不是可以推广到其他癫痫患者或没有癫痫的正常人群中。这一发现可能会对癫痫发作过程中意识改变的病理生理变化以及人类大脑的功能性组织有更好的理解。

自闭症早期干预

自闭症谱系障碍 (ASD) 的特征是沟通困难;局限性重复且刻板的行为模式;以及社交障碍。大约有 1%  8岁儿童患有 ASDASD 的原因尚不清楚,但有证据表明该疾病有遗传倾向,可能有未知的环境因素。行为干预可以改善社交和语言技能,应用药物可以治疗相关问题,如焦虑、抑郁、注意力缺陷障碍及强迫症。

筛查可以在 12 个月甚至更早期识别伴有自闭症特征的婴儿,然后启动治疗干预。初步研究表明,早期干预对长期结局可能是有益的。在这项研究中纳入了 7 名年龄在 6 - 15 个月的婴儿,婴儿自闭症观察量表 (AOSI) 评分≥7 分;婴 - 幼儿核查表处于风险范围;有两个或两个以上的目标症状,在相关的 AOSI 及其他标准中定义分级≥2 级,参与了 Infant Start 治疗项目。这个项目包括连续 12 次、每周一次 1 小时临床课程,着重于培训家长处理六个目标症状。

评估到 36 个月时,参与 Infant Start 治疗项目的 7 名婴儿中只有两个诊断为自闭症。相比之下,对照组中本来入组到治疗组但家长拒绝参与的 4 个孩子中,3 个孩子 (75%) 在最后随访时符合 ASD 诊断标准。

虽然这个试验性研究患者数量非常小,但是看到早期干预对于这一毁灭性疾病儿童的发育产生了积极影响是令人兴奋。需要更大型、随机对照试验来确定这种类型的干预是否应该常规应用于 ASD 患儿。

预防偏头痛发作新方法

2013 年,FDA 批准经颅磁刺激器(Cerena)用于先兆偏头痛的急性期疼痛的治疗。紧随其后,2014 FDA 首次批准了经皮电池供电的神经刺激器(名为 Cefaly®)用于偏头痛的预防性治疗。

Cefaly 是一个经皮眶上神经刺激器,在一项入组了 5 家比利时头痛诊所的 67 名患者的双盲、随机对照试验(PREMICE 试验)中被证明治疗有效。积极治疗组 (34 名受试者 ) 接受了脉冲宽度为 250μs、频率 60Hz和最大强度 16mA 的神经刺激。假治疗组 (33 名受试者 ) 接受了脉冲宽度为 30μs、频率 1Hz 和最大强度1mA 的神经刺激。每日治疗持续 20 分钟。

在很多终点事件方面,积极刺激组都优于假刺激组,包括治疗有效 ( 在导入期到第三个月之间偏头痛天数减少≥50%) 患者的百分比,偏头痛发作次数,头痛的天数和需要抗偏头痛药物的数量。在导入期至第三个月之间偏头痛发作天数方面,积极治疗组患者偏头痛减少天数大于假治疗组,但是两组之间的差异没有统计学意义 (P = .054)。除了设备刺激前额产生刺痛或按摩的感觉外,无其他不良反应。

Cefaly 被作为药物预防性治疗偏头痛之外的另一个治疗方法。如果有必要,Cefaly 可以联合预防性药物治疗,尽管这种试验尚未报道。在一项欧洲进行的非对照性上市后研究中,2313 名租用 Cefaly 设备的受试者中54.4% 是“满意”的,并决定购买它。

另一个预防偏头痛发作的新疗法为 ALD403,一种降血钙素相关基因肽 (CGRP) 抗体。研究显示 CGRP 参与偏头痛的病理生理学过程,因为 CGRP 输注可以产生偏头痛样发作。CGRP 受体拮抗剂对偏头痛的治疗也有效,尽管未得到 FDA 批准。

在这项随机、双盲、安慰剂对照的 2 期试验中,28 天中有 5-14 天偏头痛发作的患者接受 1000mg ALD403静脉注射 (n = 81) 或安慰剂 (n = 82) 治疗,以评估预防偏头痛发作的安全性和有效性。积极治疗组患者接受半衰期为 31 天的单次输注。

8 周时,与安慰剂组相比,ALD403- 治疗患者偏头痛天数减少了 -5.6 vs -4.6 天(安慰剂,两组相比有显著统计学意义)。此外,11 例患者没有偏头痛发作——所有患者都在 ALD403 组。没有输液反应。不良事件在治疗组和安慰剂组都很常见,但这些都是轻度至中度并且是短暂性的。

这些阳性结果尚需三期研究以明确使用 CGRP 单克隆抗体的新方法能否有效预防偏头痛。对于很多复发性偏头痛患者而言,与每日服药预防相比,持续一个月或者更久的单次输注可能更有吸引力。